轉自：藥明康德
近日，倫敦大學學院、劍橋大學和阿斯利康公司的研究人員合作完成了一項研究，成功發現并鑒定了一種新化合物分子，可以刺激損傷后的神經再生、保護心臟組織免于心臟病發作所造成的損傷。這項工作近期發表在《自然》雜志上。
磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）是一種有助于控制細胞生長的酶。它在正常情況下處于活躍狀態，參與了多種生理活動（比如啟動傷口愈合），但它的功能有時會被癌細胞所利用，使其能夠不受控制地增殖。因此，PI3K一直被當作癌癥治療的藥物靶點，圍繞著它已經開發出用于限制腫瘤生長的抗癌藥物，這些藥物大多為PI3K抑制劑。與之相反的是，激活PI3K通路的臨床潛力尚未得到充分開發。
PI3K通路的激活在組織保護和再生中也能發揮治療效應。在細胞和組織損傷模型中，PI3Kα的抑制會阻礙傷口愈合，并阻止中風或心臟病發作后減少細胞損傷的正常過程。這一現象在對缺血-再灌注損傷（比如中風后的神經元、心肌梗塞后的心肌細胞）的保護、對離子輻射的保護，以及增強創傷修復和神經保護/再生等多種場景中得到了驗證。
在過去的研究中，研究人員曾經嘗試過利用不同的藥物分子來激活PI3K通路，但這些分子的藥用性質不佳，對PI3K通路的激活機制模糊，并且對其目標蛋白的選擇性較差。為了找到性質更優的PI3K靶向分子，研究人員從阿斯利康的化合物庫中篩選了數千個分子，以確定一種能夠激活PI3K信號通路的分子。他們發現，一種名為“1938”的化合物能夠穩定激活PI3Kα，基于細胞和動物模型的實驗結果也證實了其生物學效應。
首先，研究人員對1938進行了特異性分析，以確保該化合物專門針對PI3Kα，而不是其他PI3K酶。在進行了更多的細胞分析以更好地了解1938的活性后，研究人員繼續觀察它是否有任何心臟保護作用。為此，他們選用了大鼠心臟開展實驗。他們發現，在心臟病發生后血流恢復的頭15分鐘內接受1938治療的大鼠，心臟細胞比沒有用1938治療的大鼠心臟細胞的死亡數少得多——表明1938能夠有效地保護心臟組織免于缺血再灌注損傷。據此，研究人員設想直接使用PI3Kα激活劑對心肌梗死后接受緊急冠狀動脈血運重建的患者進行治療可能具有心臟保護作用，并且在臨床環境中是可行的。
不僅如此，1938也能夠保護和治療神經損傷。在體外培養的神經細胞中添加1938后，神經元生長顯著增加。當研究人員通過局部注射的方式將1938輸送到坐骨神經損傷大鼠模型的受損神經部位，經治療后這些大鼠的后肢肌肉得到明顯恢復，肌肉內也有更多的神經生長，提示神經再生活動增強。電生理數據顯示，接受1938治療的老鼠比未接受治療的老鼠有更好的神經傳導。
談及這項研究的應用前景，研究人員表示目前還沒有獲批的神經再生藥物，當神經因外傷或疾病而受損時，可能會導致永久性損傷從而引起麻木、刺痛甚至癱瘓，因此神經損傷修復領域存在巨大的未竟需求。這項研究證實了激活PI3K的藥物有潛力加速神經再生，更重要的是，局部給藥方法可以避免導致其他化合物失效的脫靶效應問題。
目前，該研究小組正在努力開發可治療周圍神經損傷（如嚴重的手和手臂損傷）的新療法。他們還在探索PI3K激活劑是否可以用來幫助治療中樞神經系統損傷，例如脊髓損傷、中風或神經退行性疾病。希望這些研究成果能夠盡快被轉化到臨床，為廣大遭受神經和心臟損傷困擾的患者帶來治療新希望。
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參考資料：
[1] Gong, G.Q., Bilanges, B., Allsop, B. et al. A small-molecule PI3Kα activator for cardioprotection and neuroregeneration. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05972-2
[2] New chemical compound demonstrates potential in nerve regeneration，Retrieved May 26, 2023, from https://www.ucl.ac.uk/news/2023/may/new-chemical-compound-demonstrates-potential-nerve-regeneration
[3] Flipping the script on a cancer pathway to regrow nerves and protect the heart，Retrieved May 26, 2023, from https://www.fiercebiotech.com/research/astrazeneca-collaboration-leads-potential-drug-nerve-regeneration
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