轉(zhuǎn)自：藥明康德
近日，倫敦大學(xué)學(xué)院、劍橋大學(xué)和阿斯利康公司的研究人員合作完成了一項(xiàng)研究，成功發(fā)現(xiàn)并鑒定了一種新化合物分子，可以刺激損傷后的神經(jīng)再生、保護(hù)心臟組織免于心臟病發(fā)作所造成的損傷。這項(xiàng)工作近期發(fā)表在《自然》雜志上。
磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）是一種有助于控制細(xì)胞生長的酶。它在正常情況下處于活躍狀態(tài)，參與了多種生理活動（比如啟動傷口愈合），但它的功能有時會被癌細(xì)胞所利用，使其能夠不受控制地增殖。因此，PI3K一直被當(dāng)作癌癥治療的藥物靶點(diǎn)，圍繞著它已經(jīng)開發(fā)出用于限制腫瘤生長的抗癌藥物，這些藥物大多為PI3K抑制劑。與之相反的是，激活PI3K通路的臨床潛力尚未得到充分開發(fā)。
PI3K通路的激活在組織保護(hù)和再生中也能發(fā)揮治療效應(yīng)。在細(xì)胞和組織損傷模型中，PI3Kα的抑制會阻礙傷口愈合，并阻止中風(fēng)或心臟病發(fā)作后減少細(xì)胞損傷的正常過程。這一現(xiàn)象在對缺血-再灌注損傷（比如中風(fēng)后的神經(jīng)元、心肌梗塞后的心肌細(xì)胞）的保護(hù)、對離子輻射的保護(hù)，以及增強(qiáng)創(chuàng)傷修復(fù)和神經(jīng)保護(hù)/再生等多種場景中得到了驗(yàn)證。
在過去的研究中，研究人員曾經(jīng)嘗試過利用不同的藥物分子來激活PI3K通路，但這些分子的藥用性質(zhì)不佳，對PI3K通路的激活機(jī)制模糊，并且對其目標(biāo)蛋白的選擇性較差。為了找到性質(zhì)更優(yōu)的PI3K靶向分子，研究人員從阿斯利康的化合物庫中篩選了數(shù)千個分子，以確定一種能夠激活PI3K信號通路的分子。他們發(fā)現(xiàn)，一種名為“1938”的化合物能夠穩(wěn)定激活PI3Kα，基于細(xì)胞和動物模型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)了其生物學(xué)效應(yīng)。
首先，研究人員對1938進(jìn)行了特異性分析，以確保該化合物專門針對PI3Kα，而不是其他PI3K酶。在進(jìn)行了更多的細(xì)胞分析以更好地了解1938的活性后，研究人員繼續(xù)觀察它是否有任何心臟保護(hù)作用。為此，他們選用了大鼠心臟開展實(shí)驗(yàn)。他們發(fā)現(xiàn)，在心臟病發(fā)生后血流恢復(fù)的頭15分鐘內(nèi)接受1938治療的大鼠，心臟細(xì)胞比沒有用1938治療的大鼠心臟細(xì)胞的死亡數(shù)少得多——表明1938能夠有效地保護(hù)心臟組織免于缺血再灌注損傷。據(jù)此，研究人員設(shè)想直接使用PI3Kα激活劑對心肌梗死后接受緊急冠狀動脈血運(yùn)重建的患者進(jìn)行治療可能具有心臟保護(hù)作用，并且在臨床環(huán)境中是可行的。
不僅如此，1938也能夠保護(hù)和治療神經(jīng)損傷。在體外培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞中添加1938后，神經(jīng)元生長顯著增加。當(dāng)研究人員通過局部注射的方式將1938輸送到坐骨神經(jīng)損傷大鼠模型的受損神經(jīng)部位，經(jīng)治療后這些大鼠的后肢肌肉得到明顯恢復(fù)，肌肉內(nèi)也有更多的神經(jīng)生長，提示神經(jīng)再生活動增強(qiáng)。電生理數(shù)據(jù)顯示，接受1938治療的老鼠比未接受治療的老鼠有更好的神經(jīng)傳導(dǎo)。
談及這項(xiàng)研究的應(yīng)用前景，研究人員表示目前還沒有獲批的神經(jīng)再生藥物，當(dāng)神經(jīng)因外傷或疾病而受損時，可能會導(dǎo)致永久性損傷從而引起麻木、刺痛甚至癱瘓，因此神經(jīng)損傷修復(fù)領(lǐng)域存在巨大的未竟需求。這項(xiàng)研究證實(shí)了激活PI3K的藥物有潛力加速神經(jīng)再生，更重要的是，局部給藥方法可以避免導(dǎo)致其他化合物失效的脫靶效應(yīng)問題。
目前，該研究小組正在努力開發(fā)可治療周圍神經(jīng)損傷（如嚴(yán)重的手和手臂損傷）的新療法。他們還在探索PI3K激活劑是否可以用來幫助治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，例如脊髓損傷、中風(fēng)或神經(jīng)退行性疾病。希望這些研究成果能夠盡快被轉(zhuǎn)化到臨床，為廣大遭受神經(jīng)和心臟損傷困擾的患者帶來治療新希望。
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參考資料：
[1] Gong, G.Q., Bilanges, B., Allsop, B. et al. A small-molecule PI3Kα activator for cardioprotection and neuroregeneration. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05972-2
[2] New chemical compound demonstrates potential in nerve regeneration，Retrieved May 26, 2023, from https://www.ucl.ac.uk/news/2023/may/new-chemical-compound-demonstrates-potential-nerve-regeneration
[3] Flipping the script on a cancer pathway to regrow nerves and protect the heart，Retrieved May 26, 2023, from https://www.fiercebiotech.com/research/astrazeneca-collaboration-leads-potential-drug-nerve-regeneration
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