轉自：藥事縱橫
在某網站上，看到“創新藥物溶出度曲線如何建立？”一文，回復中更是有人提及“區分力”曲線篩處方的問題，有感而發，拙呈此文。
溶出曲線在創新藥和仿制藥中的價值完全不一樣。區分力的概念，是在仿制藥開發中，用于剖析參比制劑，得到參比制劑精確特征的一（或多）條曲線，這一（或多）條曲線是仿制藥開發的模板。對于創新藥而言，并不存在需要模仿的對象，何來用溶出曲線篩選處方這個概念？
對于創新藥來講，進行溶出曲線研究的目的，有模擬體內吸收的成分，這也正是體內外相關性研究（IVIVR，IVIVC）的價值所在。正確的IVIVC研究，是將藥物的理化性質，吸收部位，劑量規格，甚至包括已知的動物學藥動參數，人體消化道的特性參數，等等，通過計算軟件，全部輸入黑箱，進行數學計算，最后輸出部分，能夠得到藥物在體內吸收效果的預估和判斷。在輸入的數據中，可能包括了溶出曲線的結果。這些溶出曲線，在一定程度上，模擬了體內的特征，例如消化道體液的量，胃腸道的蠕動速度，體內溫度。
BCS分類學的提出者Gordon L.Amdion?曾對系列藥物進行過體內胃腸道吸收的預測（1）。針對藥物溶解性質的分類，選取布洛芬、酮洛芬、卡維地洛、酮康唑、達那唑和非諾貝特六種藥物，結合體外性質，使用GastroPlus軟件，對其體內吸收進行了數學模擬（圖1）。在軟件的輸入端輸入相關的參數，輸出端則模擬出了包括Cmax, AUC?0-inf以及Fa?%在內的有關藥動學數據。左側紅框是輸入端的參數（圖1）。包括了分子量，劑量，溶解度，logP，沉淀時間，體重等等參數。可見涉及范圍之廣。其中甚至涉及到了“人體細胞滲透率”（human Peff）和中央室體積（Vc）這樣的參數，豈是一個溶出數據了然。
圖1.使用數學軟件預測藥物的體內吸收特征（參考文獻）
相信使用過GastroPlus軟件的同事體會會更加深刻，因為里面的模塊非常豐富，需要的參數比這個表可能要更多。
此時的溶出曲線（溶出度），是基于模擬體內吸收進行設計的，是IVIVC研究中的一部分參數。當然，如果不具備IVIVC的條件，或者認為IVIVC準確率不高，不用IVIVC，溶出曲線就可以獨立成為一份重要的體外研究資料，用以推測藥物體內行為。沒有指南針的時候，古人就是靠看星星，發現新大陸的，現在靠衛星；這是一個道理。無論是用了高科技的手段，還是簡單原始的機械模擬，都僅僅是一個推測，真正的體內結果，臨床研究才是金標準。
因此，在這里想嘗試回答一下“創新藥物溶出度曲線如何建立？”這一問題。創新藥的溶出曲線，如果依照產品開發的思路，應該從模擬體內吸收的角度，嘗試多建幾條，這樣才能獲得更多的信息；如果做產品內控，那找到有區分力的曲線；如果制定質量標準，建一個最低的，迷惑外人，保證自己產品的商業價值。
仿制藥則不同。仿制藥開發中，溶出曲線的價值，不是模擬體內吸收，是一個天平，用來精確衡量仿制制劑與原研制劑的差異，進而用這個天平控制仿制藥的質量。筆者已經多次撰文闡述。
在這里舉兩個例子再重復下仿制藥中溶出曲線的重要性。
某一大規格藥物，由于API溶解度低，但規格大，溶出曲線呈現出比較少見的特征：多條曲線僅有第一個時間點一個突釋，后面釋放量非常少，終點僅為85%。使用這種曲線去篩選處方，預BE多次就是過不去。后來，調整了溶出方案，得到了一條緩慢釋放的曲線，發現之前預BE批次的樣品，在這條曲線里，和原研全都對不上。可見找對曲線是多么的重要，用多條沒有價值的曲線去指導處方開發，最后BE上會損失慘重。
另某一品種，曲線找得非常精準，3-4個點計算F2（做過的人都知道，3-4個點對才是最難對的），結果根據公開資料進行處方設計和工藝重復，怎么做F2都是50出頭。根據建議，懷疑公開資料的問題，調整處方，調了2個月，都是50以下。后來，把處方中的甘露醇從直壓的換成了粉末的，F2一下子就80了。好的曲線真的就是這樣，真的能把輔料的型號都區分的非常精細。
仿制藥的溶出曲線不再贅述。在這里，一并提一下有關物質。不知出于何種原因，可能是因為有關物質關系到藥品的安全性，業內在有關物質的研究中，可謂是“遂叫方士殷勤覓，升天入地求之遍”。盡管最后的檢測結果往往是“兩處茫茫皆不見”。
筆者在實際工作中，不止一次遇見過這樣的問題：溶出曲線對得不是很理想，對到50出頭。不行了，項目進度壓力很大，往前推，就定這個處方吧！結果，加速2個月，有關超了------白干。還是那句話，有關超的原因，是現在做出來的樣品和原研還不一樣，還有差距。如果能把曲線做到70以上，恐怕有關物質不合格的概率也不高吧？
溶出曲線在仿制藥研究中，有著幾乎絕對的價值。溶出曲線管得不僅僅是溶出，還能控制有關物質。如果你的曲線對得好，有關物質也盡在掌握。優秀的制劑人員，把制劑做好即可，50個分離不開的有關物質也沒有關系，因為我做的仿制藥和原研是一樣的，原研的雜質什么樣我的就什么樣，他降解多少我就降解多少，其他的就留給熱愛有關物質的同仁，盡情的扣吧。BE也一樣，制劑人員使用溶出曲線做仿制藥，不用考察藥物的體內特征，不用考慮在哪里吸收，因為我做出來的跟原研一樣，原研怎么吸收我就怎么吸收。在這里想再強調一次，對于仿制藥而言，不存在體內外相關性的溶出曲線。絞盡腦汁去設計體內環境類似的介質，根據藥物的吸收部位一一對應去考察曲線，這個思路用于仿制藥溶出曲線研究，不正確。往往BE不過就是因為這么做才不過的------考察遍了所謂的體內相關介質，沒有一條曲線是有區分力的。仿制藥的溶出曲線，不是搞體內吸收的。
此外，關于溶出曲線過50的問題，由于大家的水平參差不齊，不知道是否有必要在這里提及這句話------52和48是誤差范圍內的。筆者竟然親歷過研發人員將曲線對到51-52，就往后推進度，結果再測曲線49，這個時候開始怪量筒，認為2000ml的量筒不準，找量筒校對問題的。
各位制劑同仁，請不要再給自己做不好處方工藝找理由，說溶出曲線（還有謝沐風）的壞話了，能把曲線對到80，想哪里和原研不一致也不容易。當然前提是用有區分力的曲線。
業內大風已起，相信業界的同仁能切身感受到，藥企的洗牌在加速。我國絕大多數藥企是仿制藥企業，在很長的一段時期內，仿制藥仍然是必須，某些品種甚至是亟需。做好仿制藥仍然是最現實、最有價值的戰略之一。研發系統能否把握住仿制藥的精髓，仿出“逼真”的仿制藥，關乎到企業的生死。盼望大潮退去的時候，中國的仿制藥會有質的飛躍。
參考文獻
Yasuhiro Tsume, Deanna M. Mudie, Peter Langguth, Greg E. Amidon, GordonL.Amidon .The Biopharmaceutics Classification System: Subclasses for in vivopredictive dissolution (IPD) methodology and IVIVC. European Journal ofPharmaceutical Sciences; 2014, 57（6）:152-163.