轉(zhuǎn)自：藥事縱橫
摘要：藥物分析過程中含量分析方法越多的采用色譜技術(shù)，色譜技術(shù)靈敏度高，用量少，可以很完美的完成分析任務(wù)，而涉及到一些藥物，沒有紫外吸收，蒸發(fā)光檢測器，CAD檢測器等重復(fù)性不好的情況下，我們的分析方法的目光則會(huì)定位到滴定上，無論是酸堿滴定，沉淀滴定，還是絡(luò)合滴定，都給予了藥物分析很大的選擇空間，今天，我和大家來聊聊非水滴定中的那些事，目前工作兩年，從一只藥物分析小白成長過程中的一些心得和體驗(yàn)，若要不足，敬請(qǐng)諒解。
原理及應(yīng)用范圍
我們常說的非水酸堿滴定適用于什么樣藥物呢，需要根據(jù)藥物結(jié)構(gòu)來進(jìn)行判定，若我們的藥物是一元強(qiáng)酸強(qiáng)堿，在水溶液中進(jìn)行酸堿滴定，滴定準(zhǔn)確度高；但通常我們所做的藥物分子有以下幾個(gè)特點(diǎn)：
水溶性差，多數(shù)藥物在水中均不溶；弱酸弱堿，在水中的離解常數(shù)小于10-7，在水中突越不明顯；
多元酸堿，分步解離常數(shù)接近，難以判斷終點(diǎn)；
滴定終點(diǎn)難以判斷，不知道如何選用指示劑。
非水酸堿滴定正好可以彌補(bǔ)這些缺點(diǎn)，提高溶液的溶解性，提高樣品的相對(duì)酸度和堿度，增加突越范圍。
適用范圍：非水滴定可以用于酸堿滴定，氧化還原滴定，配位滴定和沉淀滴定，本次我們主要討論非水溶液中的酸堿滴定。下面就非水滴定中的一些參數(shù)進(jìn)行討論；
滴定終點(diǎn)判斷-電極的選擇
方法1：目前我們判斷滴定終點(diǎn)，在傳統(tǒng)意義上運(yùn)用指示劑的變色來判定，選用的依據(jù)是根據(jù)滴定終點(diǎn)的PH?來選擇在此區(qū)間變色的指示劑。但是這種傳統(tǒng)而古老的方法精確度不夠，可能會(huì)測定的含量準(zhǔn)確度和精密度不夠，人為誤差較大。
方法2：電位法指示終點(diǎn)，目前梅特勒公司所推出的DGi113和DGi116復(fù)合電極用于非水滴定的指示終點(diǎn)的測定。電位法越來越多的用于指示滴定終點(diǎn)，因?yàn)橛秒姌O測定靈敏度高，準(zhǔn)確度高，而現(xiàn)在的復(fù)合電極易于操作，越來越受到分析工作者的青睞。
電極注意事項(xiàng)：此類電極的電解液是1mol/L的氯化鋰乙醇溶液，電極的里面不應(yīng)有氣泡，由于氯化鋰的溶解性不太好，所以，自己添加電解液時(shí)應(yīng)以防有氯化鋰析出，若有析出，應(yīng)及時(shí)將固體洗出，先用純水洗出，再用乙醇清洗，最后添加電解液進(jìn)去；將電極活化半天后取回再用。
溶劑的選擇
質(zhì)子溶劑：
弱堿類藥物滴定：對(duì)于弱堿類藥物，由于堿性較弱，因此對(duì)于溶劑的選擇，我們會(huì)首選給出質(zhì)子較強(qiáng)溶劑，通常情況下為弱酸，例如醋酸，丙酸等；藥物在溶劑中酸堿性的強(qiáng)弱，不僅和藥物本身的孤對(duì)電子數(shù)目有關(guān)，也和他的溶劑（空軌道數(shù)）有關(guān)系，所以同樣的弱堿樣品在水中和在醋酸中的堿性會(huì)有很大區(qū)別。
弱酸類藥物的滴定：弱酸類樣品首選溶劑是弱堿性溶劑，接受質(zhì)子較強(qiáng)的溶劑，來提高弱酸的相對(duì)酸性，這類常用溶劑有：二甲基甲酰胺，乙二胺，乙醇胺等。
不太弱的酸堿：這類首選兩性溶劑，即可以給出質(zhì)子，又可以接受質(zhì)子，這一類溶劑和水相似，例如醇類。
非質(zhì)子溶劑：
以上三類統(tǒng)稱為質(zhì)子性溶劑，在酸堿滴定中，有質(zhì)子的轉(zhuǎn)移，另一類溶劑是無質(zhì)子溶劑，這一類溶劑不單純作為溶劑使用，而是和質(zhì)子容易連用，起到畫龍點(diǎn)睛的作用，此類溶劑根據(jù)有無作用力非為兩類：
偶極親質(zhì)子溶劑：此類溶劑本身無質(zhì)子轉(zhuǎn)移，但是由于偶極作用力具有接受質(zhì)子的傾向，和本身的略堿性，具有形成氫鍵的能力，此類溶劑含N，O，F等元素，適用于作為滴定弱酸及混合物的介質(zhì)。例如：酰胺類，酮類，腈類。
惰性溶劑：此類溶劑在非水滴定中，不能單為溶劑，但是可以和以上三類的質(zhì)子溶劑混合使用，對(duì)于滴定過程中可以起到增加溶解性的作用，增大滴定突越，提高準(zhǔn)確度。這類溶解有苯，三氯甲烷，二氯甲烷，和二氧六環(huán)。
每個(gè)做藥物分析的工作人員均可以根據(jù)樣品的特性來選擇合適的溶劑，或者混合溶劑。
滴定液的選擇
堿性物質(zhì)滴定：高氯酸滴定液，鹽酸滴定液等
酸性物質(zhì)滴定：氫氧化鈉滴定液，甲醇鈉等。
常見問題討論
1，電位滴定儀首次參數(shù)應(yīng)該怎么設(shè)置
目前市場上的電位滴定儀以梅特勒家的儀器為主，對(duì)于我們初次進(jìn)行滴定的方法摸索的時(shí)候，肯定希望用一個(gè)合理的方法，我建議大家首次滴定，一切未知的情況下，在滴定液的控制選擇增量添加模式，以每滴0.05ml的體積，平衡接受模式選用，固定時(shí)間模式每4s或者5s加一滴，或者也可以選用儀器自帶的慢速滴定模式；預(yù)饋液的體積建議為0，等到方法參數(shù)定下來再改進(jìn)預(yù)饋液的體積。
2，樣品的質(zhì)量怎么定
滴定過程中，10ml的滴定臺(tái)通常建議滴定劑的消耗體積為滴定管的70%-90%之間，這樣的體系比較穩(wěn)定，若是位于之外的話，容易準(zhǔn)確度降低。
3，滴定曲線不光滑怎么辦
判斷曲線是整條曲線都不光滑還是在曲線上升段不光滑
首先，若是整條曲線不光滑，先看一下是不是電極底部有氣泡，或者未溶解的顆粒，氣泡和鹽的析出會(huì)影響整個(gè)曲線的光滑度。
其次，若是突越期間不光滑，那樣品是不是有沉淀產(chǎn)生，附著在電極上，影響了終點(diǎn)的判斷，導(dǎo)致突越處檢測的電位不夠靈敏。
4，樣品溶解性能不好怎么辦
在我們初步的選用了相對(duì)酸堿度較好的溶劑的情況下，發(fā)現(xiàn)樣品的溶解性不好，我們可以選用一些溶解樣品的惰性溶劑添加進(jìn)去，來增加溶解度，改善突越曲線；若是我們選用了高氯酸作為滴定劑，也可以加入一些稍弱的酸來增加溶解度，例如，鹽酸，甲酸等。
5，加入酸酐的量怎么確定
很多的分析工作者，會(huì)在非水滴定中加入酸酐來去除反應(yīng)體系中水的影響，若是我們的化合物中有芳香伯胺或者烷基伯胺，在滴定反應(yīng)中，易和酸酐發(fā)生乙酰化反應(yīng)，使得滴定的數(shù)據(jù)發(fā)生偏差，導(dǎo)致測定的含量降低；對(duì)于工藝成熟的樣品，加入酸酐的量應(yīng)根據(jù)化合物的水分計(jì)算得出。若工藝不穩(wěn)定的樣品，可以不考慮加入酸酐。
6，高氯酸滴定還是滴定突越不明顯怎么辦
若是方法開發(fā)中，高氯酸-醋酸體系已經(jīng)試過了各種方法，那可能是這個(gè)滴定體系不適用于我們的樣品，那么我們可以換一個(gè)滴定體系，鹽酸作為滴定液，滴定體系可以選用甲醇，乙醇，異丙醇等。
最后希望我有限經(jīng)驗(yàn)可以幫到大家解決一些問題。