轉(zhuǎn)自：藥明康德
Moderna在2023年美國基因細(xì)胞治療學(xué)會（ASGCT）年會上報告其用于治療丙酸血癥（PA）的在研mRNA-3927療法的臨床1/2期試驗(yàn)中期數(shù)據(jù)。根據(jù)新聞稿，這是mRNA療法作為細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)替代療法的首次臨床試驗(yàn)結(jié)果公布。分析顯示，試驗(yàn)展現(xiàn)初步療效，且未觀察到劑量限制毒性或因藥物相關(guān)治療伴發(fā)不良反應(yīng)（TEAEs）而中止試驗(yàn)。該試驗(yàn)進(jìn)入劑量擴(kuò)展階段。
丙酸血癥是一種罕見、嚴(yán)重的遺傳性代謝紊亂疾病，具有顯著的發(fā)病率和死亡率，全球每10萬-15萬人中就有一位患者。PA是由編碼丙酰輔酶A羧化酶（PCC）α或β亞基的基因（分別為PCCA和PCCB基因）的致病變異引起，導(dǎo)致PCC缺乏并隨后積累有毒代謝產(chǎn)物。PA的特征是反復(fù)出現(xiàn)危及生命的代謝失代償事件（MDEs）和多系統(tǒng)并發(fā)癥。多系統(tǒng)并發(fā)癥包括神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)、心肌病、心律失常、生長遲緩、反復(fù)發(fā)生的胰腺炎、骨髓抑制和感染易感性。長期下來，有毒代謝產(chǎn)物的損害會引發(fā)各種器官的并發(fā)癥。目前，還沒有針對疾病根本原因治療PA的療法。
mRNA-3927是一種通過靜脈給藥、由脂質(zhì)納米顆粒（LNP）包裹的雙mRNA療法，該療法編碼PCCA和PCCB亞基蛋白以恢復(fù)肝臟中功能性PCC酶活性。通過編碼細(xì)胞內(nèi)蛋白，mRNA療法可能在預(yù)防和治療急性代謝失代償中起作用。
這次所公布正在進(jìn)行中的全球1/2期臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽試驗(yàn)，旨在評估m(xù)RNA-3927于1歲及以上確診PA患者中的安全性、藥效動力學(xué)和藥代動力學(xué)。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是安全性和耐受性，而次要和探索性終點(diǎn)包括藥理學(xué)，潛在血漿生物標(biāo)志物的評估，以及MDEs的頻率和持續(xù)時間。
分析顯示，在已經(jīng)給予的劑量下，mRNA-3927的耐受性良好，且顯示出劑量依賴性的藥理學(xué)初步跡象和可能的臨床益處。迄今為止，共有16名參與者在五個劑量隊(duì)列中接受mRNA-3927治療。其中，有11名參與者完成試驗(yàn)并參加了開放標(biāo)簽延展研究，有5名參與者接受了mRNA-3927的治療超過一年。在進(jìn)行mRNA-3927治療后，大多數(shù)在給藥前12個月內(nèi)報告過MDEs的參與者，在治療后的MDEs發(fā)生率變低或不發(fā)生MDEs。安全性方面，沒有觀察到劑量限制毒性或由于藥物相關(guān)TEAEs而導(dǎo)致試驗(yàn)中止。
根據(jù)行業(yè)媒體Endpoints報道，這是Moderna首次分享替代細(xì)胞內(nèi)失常或丟失蛋白質(zhì)mRNA療法的結(jié)果。若此技術(shù)在更大型的試驗(yàn)中被證明是安全和有效的，那么它可能會解鎖mRNA的一系列新的應(yīng)用。
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參考資料：
[1] PHASE 1/2 INTERIM DATA ON MODERNA'S MRNA-3927, AN INVESTIGATIONAL MRNA THERAPY FOR PROPIONIC ACIDEMIA (PA), PRESENTED AT THE 2023 ASGCT ANNUAL MEETING. Retrieved May 19, 2023 from https://investors.modernatx.com/news/news-details/2023/Phase-12-Interim-Data-on-Modernas-mRNA-3927-an-Investigational-mRNA-Therapy-for-Propionic-Acidemia-PA-Presented-at-the-2023-ASGCT-Annual-Meeting/default.aspx
[2] In first look at mRNA protein replacement, Moderna touts early signals of promise for rare metabolic therapy. Retrieved May 19, 2023 from https://endpts.com/moderna-touts-first-look-at-mrna-protein-replacement-for-rare-metabolic-disease/
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